技术发展路线的梳理在创造性答辩中的作用 ——解析“左旋奥硝唑”发明专利权无效案

案情回顾

本案的涉案专利产品“左旋奥硝唑”，是我国“十一五”期间获批的重要创新药之一。南京圣和药业股份有限公司是名称为“左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染药物的应用”（专利号 ：200510083517.2）以及名称为“左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物的应用”（专利号 ：200510068478.9）的两项发明专利的专利权人。

2018年4月，长沙市华美医药科技有限公司请求国家知识产权局宣告上述两件涉案专利无效 ；同年12月，国家知识产权局作出决定，维持上述两件涉案专利权有效。

长沙市华美医药科技有限公司不服上述决定，向法院提起行政诉讼。2020年6月，北京知识产权法院作出一审行政判决，撤销国家知识产权局的上述决定，责令国家知识产权局重新作出审查决定。

南京圣和药业股份有限公司、国家知识产权局不服一审判决，提起上诉。2021年12月，最高人民法院知识产权法庭作出二审判决，撤销北京知识产权法院的一审判决，维持两件涉案专利权有效。

上述两件涉案专利在无效程序和行政诉讼过程中的主要争议焦点在于创造性的判定。国家知识产权局无效决定和最高人民法院二审判决，在创造性的判定上严格且正确地履行“三步法”，即 ：根据说明书记载的效果，确定发明实际解决的技术问题；考察各项现有技术、从现有技术的整体上判断是否就该问题的解决给出了启示，且明确了启示需是“具体、明确的技术手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向”。二审判决认为，一审法院未遵守“三步法”的审查原则，没有做到从现有技术的整体上判断是否给出技术启示。

一审判决解析

涉案专利与现有技术证据概述

由于两件专利均涉及左旋奥硝唑的制药用途，只是适应症有所不同，本文仅以“左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染药物的应用”（专利号 ：200510083517.2）为例展开分析。该专利的权利要求1涉及“左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染的药物中的用途”。

说明书背景技术记载 ：

奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗原虫感染的药物……奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡. . . . . .中国有从奥硝唑消旋体通过酶法拆分得左、右旋奥硝唑(见C N 1400312A )的专利申请，但未对左、右旋奥硝唑及消旋奥硝唑进行药理药效比较研究。

说明书发明内容记载 ：

临床使用表明奥硝唑具有很好的治疗厌氧菌感染的效果，但也存在一些不良反应。本发明人通过对奥硝唑的左旋体进行药代动力学、药效学、毒理学、一般药理学等试验研究，发现左旋奥硝唑药代动力学特性优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑。

专利说明书还详细记载了对小鼠和Beagle犬静脉注射左旋奥硝唑、消旋奥硝唑和右旋奥硝唑的毒性实验数据。

无效请求人长沙市华美医药科技有限公司主要依赖于两篇现有技术证据进行主张。

证据1记载 ：

奥硝唑作为抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴虫新药，抗菌力强，半衰期长，无特殊毒性。其临床疗效确切，适用人群广，依从性好，毒副作用低，有较好的应用前景。

证据2记载 ：

使用脂肪酶催化拆分奥硝唑的方法获得了具有高对映体过量值的光学纯奥硝唑。相应的生物活性测试正在准备中，测试结果将揭示这两种手性药物构型和生物活性之间的关系。如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可。

手性化合物发明的专利实践

涉案专利属于手性药物化合物的用途发明。手性药物是指分子立体结构和其镜像彼此不能够重合的一类药物。互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构，称为对映异构体。对映异构体有不同的旋光方向，包括左旋、右旋以及二者的等比例混合物外消旋。手性药物的研究不仅涉及制备和分析对映异构体的方法，而且还涉及对映异构体彼此之间在药动、药效、毒理以及临床效果上的差异。

随着对手性药物的研究和认识不断深入，1992年，美国食品与药物监管局（FDA）的药物评价与研发中心（CDER）公布了光学活性药物的发展纲要。此项政策要求药物发展商在新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种对映异构体有明显的药效和毒理作用差异时必须以光学纯的药品形式上市。FDA的上述决定极大促进了拆分的单一对映异构体的研制与开发，使得世界药物市场中的药物销售类型发生了巨大变化，拆分的单一对映异构体的销售额正以迅猛势头不断增长。

手性药物最常见的保护主题包括手性化合物产品和手性化合物用途。根据近年来的专利实践，如果现 有技术已公开某化合物的外消旋物，该化合物仅有一 个手性中心，且该外消旋化合物的拆分对于本领域技术人员而言属于常规技术手段，同时本领域技术人员有动机对该化合物进行拆分以寻求活性更好的对映体，则即使对映体相比外消旋物具有相对更好的活性，该对映体化合物仍不具备创造性。而关于用途发明，如果现有技术中已公开外消旋体具有某种药物用途，发明要求保护单一对映异构体的相同药物用途，则似乎只有当该对映异构体相对于其外消旋体在应用上具有预料不到的技术效果时，才能认可其创造性。

一审判决依据

对于“左旋奥硝唑”无效案，一审法院指出，在本专利申请日之前，本领域技术人员已知证据1所述的奥硝唑具有治疗具体寄生虫的作用，亦知奥硝唑是外消旋体且其只有一个手性中心，包括可方便拆分的具有光学纯的对映体 ；证据2已经给出了使用奥硝唑的对映体替代奥硝唑应用于抗寄生虫感染的技术启示，而拆分的单一对映体作为一种药物，必然要确证其安全性和有效性，权利要求1所述左旋奥硝唑在抗寄生虫感染中的应用，并不属于预料不到的技术效果。

一审判决还引用了另外一个涉及手性化合物用途发明的无效案例——国家知识产权局于2019年7月14日作出的第41175号无效宣告请求审查决定（下称“41175 号案例”）。一审法院试图以该案例侧面支持“左旋奥硝唑”专利缺乏创造性的观点。该案例概述如下 ：

权利要求1 ：

具有除草活性的式(1)的( R ) -苯氧基丙酸- N -甲基 -N-2-氟苯基酰胺化合物，

其中X是氢 ；Y是氢 ；且n是0-2的整数。

权利要求2 ：

一种控制稗草生长同时让稻作物生长的方法，包括施用有效量的式（1）化合物。

在无效决定中，合议组认为，现有技术已公开外消旋化合物，而本专利权利要求1保护的是该外消旋化合物的R构型。对本领域技术人员而言，外消旋物必然包含等摩尔的R-和S-构型的手性化合物，通过常规手性化合物的合成或者手性分离方法，即可得到R-或S-构型的化合物。因此，本领域技术人员在现有技术公开的外消旋化合物的基础上，通过常规技术手段得到本专利的R-构型化合物，是容易实现的。即使如本专利说明书所记载的那样R-构型化合物的活性高于其外消旋物和另一光学异构体，但单一光学异构体可能具有比外消旋物和另一光学异构体更好的活性属于药化领域的公知常识。因此，本领域技术人员有动机对该外消旋物进行拆分，以得到除稗草活性更好的化合物。在没有足够的证据证明该更好的除稗草活性超出了本领域技术人员可预期的范围的情况下，本专利权利要求1的技术方案相对于现有技术不具备创造性。本专利权利要求2所述的方法在现有技术中已有体现，基于与权利要求1不具备创造性类似的理由，权利要求2相对于现有技术也不具备创造性。

专利权人的破局策略分析

基于手性化合物的一般专利实践，并结合上面的引用案例，笔者认为，左旋奥硝唑的创造性问题非常棘手。打破这样的被动局面，对于本案专利权人及其代理师来说是非常严峻的考验。

本案中，专利权人在无效过程中提交了多篇反证，梳理了硝唑类药物化合物的技术发展路线，证明现有技术在整体上没有给出启示来采用左旋奥硝唑以解决降低毒性的技术问题。

反证3记载 ：奥硝唑与其他硝基咪唑类药物对厌氧微生物和原虫具有相同的作用机制和抗微生物活性谱。

反证6记载 ：硝基呋喃类和硝基咪唑类药物有相同药效基团——硝基，硝基还原不仅是药理作用发生的基础，也是毒性发生的主要原因。与氯霉素有关的发育不良性贫血的发生，与硝基还原造成DNA损伤有关。

反证8记载 ：奥硝唑和甲硝唑都具有抗滴虫、肝脏阿米巴虫和盲肠阿米巴虫的活性，而二者的ED50和ED90不尽相同 ；高剂量组的奥硝唑出现神经毒性症状，其他硝基咪唑衍生物也会出现这些症状。

反证9记载 ：奥硝唑衍生物的体外毒性取决于卤素的存在以及硝基的位置，通过直接孵育，推测的无活性(R)-奥硝唑与有活性(S)-奥硝唑表现出相同的精子运动抑制。该观察及不同奥硝唑类似物体外体内作用的差异表明两种实验体系下精子运动抑制的不同机制……比较(R)-奥硝唑和(S)-奥硝唑，直接孵育4h精子的运动抑制效果显示对映异构体间无差异。

反证13记载 ：替硝唑的疗效较甲硝唑更好，其副作用较甲硝唑小 ；奥硝唑的水溶性强于甲硝唑。

反证14（江苏恒瑞医药股份有限公司出具的《情况说明》）中记载 ：该公司曾于2000年8月立项委托上海有机化学研究所进行奥硝唑外消旋体的拆分研究。该公司就拆分所得左旋、右旋光学异构体，对照外消旋奥硝唑进行了包括活性测定在内的药物研发工作。结果显示，左旋奥硝唑、右旋奥硝唑以及消旋奥硝唑三者活性无显著性差别，故该公司于2003年12月终止了该项目的研究。

基于上述反证，得出以下结论 ：对光学异构体进行拆分使用，并不是硝基咪唑类药物通常的改进方向。

对于药物来说，其化学活性既体现为治疗活性，也体现为毒性/副作用。本领域技术人员想降低已知药物的毒性，可以通过改变化合物的结构从而影响其化学性质和理化性质，也可以通过制剂手段改变其给药途径和/或在体内代谢过程，因而存在着多种研发思路。选择光学异构体仅仅是其中可能存在的一种思路。

对于硝基咪唑类药物而言，上述反证3、反证6、反证8、反证13可以证明，硝基咪唑类药物的药效基团为分子结构中的硝基，硝基的还原不仅是药理作用产生的基础，也是毒性产生的主要原因。甲硝唑、替硝唑和奥硝唑在咪唑环上都有硝基而侧链不同，其药效和毒性相似但强弱有所不同。因此，基于硝基咪唑类药物已知的构效关系，本领域技术人员为了降低奥硝唑的毒性，通常的研发思路是对其咪唑环结构进行改造，尤其是侧链上的改造 ；而选择光学异构体进行拆分使用，并不是研发此类药物通常的做法。硝基咪唑类药物数十年的发展历程，也印证了这一思路。同时，反证9证明了本领域技术人员倾向于得出奥硝唑的两种光学异构体的毒性相当的预期 ；反证12、反证14佐证了左旋、右旋奥硝唑以及消旋奥硝唑的活性并无显著差异这一事实，这也进一步证明了硝基咪唑类药物的一般研发思路并非是拆分光学异构体。

本案专利权人胜诉的一大亮点在于，其通过大量现有技术证据，梳理了所属技术领域的技术发展路线 ；而无效决定和二审法院判决在认定技术启示时，则全面地考虑了现有技术，基于技术发展路线，判断是否存在拆分化学异构体来解决发明技术问题的动机。如果没有专利权人所提供的这些反证，仅基于无效请求人的证据1和证据2，很容易想当然地认为光学异构体的相同用途是显而易见的，则专利的创造性可能面临严峻挑战。

根据《专利审查指南》的规定，客观判断技术启示的要点在于从“现有技术整体”出发，站在本领域技术人员角度，充分运用其掌握的普通技术知识，全面地分析现有技术的情况，尤其是现有技术中与实际解决问题相关的内容，确定是否存在技术启示。本案中，通过全面考察现有技术证据，清楚梳理出硝基咪唑类药物的既往研发改构历史、药物的构效关系以及硝基固有的毒性属性，可证明光学异构体的拆分并非解决毒性问题的“通常的做法”。这进而证明了本领域技术人员没有动机对奥硝唑进行拆分以寻求毒性更低的对映体，本领域技术人员对于左旋奥硝唑的毒性低的技术效果没有“合理的成功预期”，从而可得出涉案的左旋奥硝唑用途专利具有创造性的结论。

笔者认为，本案中，专利权人提交的上述反证所呈现的技术发展事实，对于确定涉案专利的创造性起到了决定性作用。专利权人之所以能够破局，关键一环就是基于众多现有技术证据对技术发展路线的梳理。

案件启示

技术发展路线，指在不同阶段的技术发展过程中需要完成的技术目标和研发方向。这些目标和研发方向的确定，直接影响到技术的总体发展方向和进展速度。技术发展路线可以指导或是限制发明的方向，因而其实质上可以影响发明的创造性。从左旋奥硝唑的无效案例来看，技术发展路线的梳理对于发明专利的创造性争辩有着非常重要的影响。我们知道，准确评述创造性是以充分了解现有技术为基础的，而对于技术发展路线的梳理，恰恰是一种充分了解现有技术的有效手段。当然，技术发展路线的梳理，离不开对大量现有技术证据的掌握和理解。

专利申请人或是专利权人的代理师，对于经手的技术方案常常有看上去那么“显而易见”之感。但其实，这可能是因为专利申请人或代理师陷入到了不利证据的泥沼之中，看不清技术发展之路而导致产生“后见之明”。此时，代理师不妨先向发明人了解本领域的整体技术状况、大致技术发展路线，然后找寻尽可能多的证据来支持和印证这一技术发展路线，考察专利申请是否处于技术发展路线的必然轨迹之上 ；如果其偏离了技术发展路线，即使区别技术特征或技术手段看上去显而易见，也不能认为现有技术在整体上存在技术启示。

笔者认为，无论是在专利实审阶段还是复审、无效甚至是诉讼阶段，代理师在处理创造性问题时都应该以此为鉴。即便案件区别点微小、简单，即便对方提供了强有力的证据，也仍然要想办法跳出局部证据的小圈，放眼现有技术的整体，搜罗更多相关的现有技术，梳理现有技术的发展路线，力求证明发明不属于现有技术发展的必然趋势，技术人员对于发明的成功性没有合理预期。

当然，技术路线的梳理也对代理师提出了更高的要求，需要代理师与发明人进行充分的技术沟通，还需要代理师具备较强的证据检索能力以及逻辑推理归纳能力。

文章来源：《中国知识产权》杂志200期

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