疾病诊断相关生物标志物专利审查标准的探讨

王桂丽  国家知识产权局专利局 专利审查协作江苏中心光电部 审查员

疾病的早期发现对于阻止疾病的恶化及相关药物的研发至关重要。由于很多疑难疾病的发病机制比较复杂，早期很难被发现，并且在临床诊断中往往需要依赖于专业的设备和人员才能操作相关设备，而这些设备价格昂贵，、积庞大，往往只有规模大的医院才拥有，病人检测不仅花费高昂，还需要预约等待，因而往往耽误了疾病诊断和治疗的最佳时机。而通过常规的生物或化学等检测方法，检测常规生物样本（如血液、组织、尿液、呼气等）中的生物标志物，不仅可以简便、快速进行疾病的早期诊断，降低临床应用成本，而且对于术后复发转移监测、疗效预测、不良反应监测、获益人群筛选及新药研发等都具有重要指导意义，对于推进精准医疗的发展、实施个体化治疗和用药指导可发挥重要的作用，其突出的医学价值和市场价值备受关注。

以“ 标 志 物 AND（ 诊 断OR预 后OR预 测 ）AND（病OR癌OR瘤）”为基准，在himmpat中对中、欧、美、日、韩五局近十年的相关专利申请进行统计分析,可以看到，有关疾病诊断标志物的专利申请量在世界范围内总体仍呈上升趋势。而值得关注的是，自2013年开始，我国的相关专利申请量呈现爆发式增长。然而，由于疾病诊断在我国属于不授权客体，疾病相关标志物专利申请的授权率整体较低。为了避免落入疾病诊断范围，相关研究多关注各国疾病诊断方法审查标准的比对[1] ，或疾病诊断相关的生物标志物专利申请的撰写策略[2]，鲜有关注《专利审查指南》的规定对于审查实践、专利权与技术贡献的匹配、专利权的稳定性的影响，进而导致了审查标准不一致，授权专利的保护范围与其发明贡献可能不相适应、专利权不稳定等情况。

本文从审查实践中生物标志物权利要求的几种常见的撰写形式出发，探讨《专利审查指南》中关于疾病诊断方法审查的规定对于审查实践、权利要求撰写和专利权的影响，以期对审查实践及研究、专利申请 等提供参考。

问题与讨论

由于《专利审查指南》中对于疾病的诊断的审查标准并未作详尽规定，审查实践中对不同撰写方式所适用的法条和标准尺度不同，目前，审查实践中有关疾病诊断生物标志物的专利申请中，权利要求的撰写方式主要有以下几种方式 ：

A.一种诊断/筛查XXX疾病的生物标志物（组合物），

所述生物标志物……

1. 开放式权利要求：所述生物标志物包括xxx；（2）封闭式权利要求 ：所述生物标志物由xxx组成 ；

2. 标志物的应用 ：（1）生物标志物在制备诊断/筛查XXX疾病试剂中的应用 ；（2）检测生物标志物的试剂在制备诊断/筛查XXX疾病试剂（盒）中的应用 ；

3. 一种诊断/筛查XXX疾病的试剂盒 ；

4. （非诊断目的的）基于生物标志物评估/筛选/诊断XXX疾病（风险）的方法。

这些权利要求涉及产品和方法两类。对于上述不同撰写方式中的存在问题，具体分析如下。

一种诊断/筛查XXX疾病的生物标志物（组合物）

对于这种产品权利要求，审查实践中会使用《专利法》第二十二条第二款/第三款、第二条第二款或第二十五条进行评述，在此分别对其法条适用及专利权的稳定性进行讨论。

这种撰写方式的主题是标志物（组合物），其主题名称中的“诊断/筛查XXX疾病”的用途对标志物的物质结构、性质并无限定作用。当撰写形式为第（1）种的开放式权利要求时，由于这些标志物是存在于人体中的已知化合物，因此，采用检索到包含有标志物（组合物）中成分的现有技术，可以采用《专利法》第二十二条对其新颖性/创造性评述。然而，当撰写形式为第（2）种的封闭式权利要求时，因为说明书中已经记载了标志物的具体组成，且有数据证明该固定组成成分的标志物与疾病的关系，那么，如果无法在现有技术中检索到这种固定组成成分的组合物，则无法采用《专利法》第二十二条对其新颖性/创造性评述。审查实践中也不乏对此种权利要求授权，然而，这种方式授权得到的专利权是不稳定的，与其贡献也是不相符合的。这是因为 ：

首先，这种形式的专利权日后可能会以《专利法》第二条或第二十五条为依据被无效。

其次，这种撰写方式的权利要求是普通的产品权利要求，能够给专利权人提供最广泛的保护，即任何人未经许可而制造、使用、销售、许诺销售、进口该物质都构成侵权，不受其制造目的和使用方式的限制。

然而，专利权人实际上的贡献仅仅是发现标志物可以诊断某种疾病，并未创造标志物本身，只有未经许可使用其专利方法以及使用、销售、许诺销售、进口依照该方法直接获得的产品才构成侵权，即获得的产品受方法的限制。也就是说，这种方式撰写的权利要求获得授权后，会使得专利权人获得的专利权范围与其技术贡献不相匹配 ；即使授权，其后期专利权也是不稳定的。对于以《专利法》第二条或第二十五条为无效依据，本领域技术人员知晓，具有筛查/诊断功能的生物标志物组合物，通常是通过分析仪器对健康人和患者人体中的组织、血液、尿液等进行检测、统计分析，进而寻找健康人和患者体内的具有显著差异的物质，再从中筛选出可筛查/诊断的生物标志物。也就是说，这种生物标志物是本身就存在于人体中的。而根据《专利审查指南（2010）》[3]的定义（参见第二部分第二章第3.1.1节、第一部分第二章第6.1节），产品权利要求包括人类技术生产的物（产品、设备），产品应当是经过产业方法制造的，有确定形状、构造且占据一定空间的实体。在撰写成生物标志物组合物的权利要求中，虽然其保护的组合物看起来是产品权利要求，但并非是通过产业方法制造的，而是本身就存在于人体中的，不同于一般意义上的产品。且标志物本身不具备诊断的功能，仅仅是提供一个比较基准，需要通过对生物样本中的标志物进行检测和结果比对，才能完成诊断、 筛查的功能。根据《专利法》第二条第二款的规定，《专利法》所称的“发明”是指对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案，而这种生物标志物本身不是《专利法》意义上的产品，也没有利用自然规律解决技术问题，不符合《专利法》第二条第二款的规定，不能被授予专利权。

再者，根据我国《专利审查指南（2010）》的定义（参见第二部分第一章第4.1节），“科学发现”是指对自然界中客观存在的物质、现象、变化过程及其特性和规律的揭示。生物标志物与疾病的关系属于人们对自然界中客观存在的物质、现象、变化过程及其特性和规律的揭示，属于人们认识的延伸，其不同于改造客观世界的技术方案，不是《专利法》意义上的发明创造，不符合《专利法》第二十五条的规定，因此不能被授予专利权。

综上，写成产品权利要求的生物标志物（组合物）本身不符合《专利法》第二条、第二十五条的规定，不能被授予专利权 ；而在审查实践中被授予专利权的此类产品权利要求，其专利权也是不稳定的，不利于保护申请人的利益。

标志物的应用

这种权利要求采用的都是“以用途来限定的产品制备方法权利要求”的撰写方式，但“（1）生物标志物在制备诊断/筛查XXX疾病试剂中的应用”和“（2）检测生物标志物的试剂在制备诊断/筛查XXX疾病试剂（盒）中的应用”两者的保护范围却不尽相同，具体阐述如下。

第（1）种写法参照了《专利审查指南》中物质的医药用途权利要求（参见第二部分第十章第2.2、4.5.2节）中“化合物X在制备治疗某病的药物中的应用”的撰写方式，目的是规避物质的医药用途为诊断疾病，属于《专利法》第二十五条规定的不予授权客体，其实质上还是保护诊断疾病的医药用途。

虽然都是保护医药用途，但对于具有治疗疾病用途的化合物来说，化合物本身就是产品，其具备治疗的功能，且在制备药物中是作为药物的主要功能成分起作用的，是药物的组成部分。而对于疾病诊断的生物标志物而言，标志物本身是人体中存在的，不属于产品，且在制备诊断试剂中并不是主要的功用成分，而是作为检测对象或对照的成分，是一种通过检测方法才可获得的信息、结果。虽然标志物本身也是试剂的组成部分，但其作用仅仅是为了对照定性和/或定量，对照品的存在与否不会影响诊断方法的实质结果。因此，上述两者是有较大区别的。

采用第（2）种写法的原因，则是标志物本身无法做成具有诊断功能的试剂盒，亦即不能作为试剂盒的实体功效组成部分，需要通过其他试剂的检测才能获得。但通过分析权利要求可知，这种撰写方式的保护范围是“检测试剂在制备诊断XX疾病试剂盒中的应用”，那么，首先需要建立检测试剂与疾病的关系。但说明书中记载的内容都是标志物和疾病的关系，如何推断出检测试剂与疾病的关系呢？这种权利要求的写法显然是得不到说明书内容的支持的。其次，检测标志物的试剂种类有很多，前处理中提取、净化用的试剂，分离检测过程中使用的试剂，这些大多都是通用的常规试剂，在很多不同疾病标志物的物质检测中都可使用，这样就变成了这些常规试剂在制备诊断不同疾病试剂盒中的应用。以最常用的甲醇为例，甲醇是常规的提取、沉淀、净化、流动相用溶剂，可以用在不同疾病诊断的不同标志物检测中。相应地，权利要求保护范围就演变成“检测A标志物的试剂甲醇在制备诊断X疾病试剂盒中的应用”“检测B标志物试剂甲醇在制备诊断Y疾病试剂盒中的应用”“检测C标志物试剂甲醇在制备诊断Z疾病试剂盒中的应用”……，即“甲醇在制备诊断X/Y/Z疾病试剂盒中的应用”，这样的权利要求与标志物并无关系，而是没有试验数据支持的常规试剂（如甲醇）的新用途，反而会因为缺乏试剂和疾病关系数据，进而导致说明书不符合《专利法》第二十六条第三款的规定。

这两种“以用途来限定的产品制备方法权利要求”的目的，都是规避《专利法》第二十五条不予授权客体的规定。但第（2）种撰写方式后续可能会以说明书公开不充分为由被无效，其专利权是不稳定的 ；而第（1）种撰写方式中涉及的标志物本身是人体中原本存在的、已知的物质，实际上并不需要制备方法的保护，但这种写法本质是为了保护医药用途，并且其法律效果是将保护延伸到由制备方法得到的标志物产品4 ，如果未经许可销售该产品则构成侵权，变相增强了该医药用途权利要求的保护力度和范围。例如，本专利权利要求为“一种血清代谢物用于制备诊断干燥综合征的试剂盒的用途，所述干燥综合征为继发性干燥综合征，所述血清代谢物为beta-Mannosylglycerate”。审查员审查过程中检索到了一篇现有技术，其记载了“血清代谢物为betaMannosylglycerate可作为检测糖尿病的标志物，及包含标志物的糖尿病诊断试剂盒”。通过对比可知，上述两者想要保护的医药用途本质是不同的，且其医药用途本身是具备新颖性/创造性的，但其权利要求表面上都是保护制备的血清代谢物beta-Mannosylglycerate试剂盒。因此，即使本专利以当前的撰写方式获得授权，但从其权利要求的保护范围看，现有技术可以通过新颖性/创造性将其无效，进而导致本专利的专利权不稳定。

综上可知，上述两种写法看似相近，但保护范围完全不同。第（1）种撰写方式参照了目前《专利审查指南》中物质的医药用途发明，其真正想保护的是一种医药用途 ；虽然看起来其保护范围和力度较医药用途更具优势，对专利权人有利，专利权稳定性也优于第（2）种撰写方式，但对于具有多种医疗用途的标志物而言，其权利要求保护范围并未体现其技术贡献，导致了其专利权的不稳定。

一种诊断/筛查XXX疾病的试剂盒

这种撰写方式属于常规的产品权利要求的撰写方式。从权利要求的分析来看，由于“诊断/筛查XXX疾病”的用途对于试剂盒的组成没有限定作用，如果现有技术中没有标志物的检测方法，则该试剂盒具备创造性 ；否则，只要能够检索到相关标志物的检测方法，无需考虑标志物在现有技术中的作用，则本领域技术人员根据标志物的检测方法制备试剂盒便是常规选择，该试剂盒不具备创造性。从权利要求的保护范围来看，如果获得授权，该试剂盒的专利权还是比较稳定的，但其授权的原因是其标志物检测方法具备新颖性/创造性，而不是发明人想要保护的医疗用途的技术贡献 ；反之，如果检测方法是已知的，该医疗用途的技术贡献则会因为检测方法不具备新颖性/创造性而不能得到保护。也就是说，这种权利要求的撰写方式，实际上并未完全体现发明人的技术贡献，没有使发明人的技术贡献与其所得权利相匹配，不利于鼓励发明创造。

（非诊断目的的）基于生物标志物诊断/评估/筛选XXX疾病的方法

这种权利要求撰写方式是最能体现发明人发明构思和技术贡献的，其将已知的物质与疾病关联，用于疾病的诊断，相当于创造了一种新的疾病诊断方法，具有较大的商业价值和临床价值，并且需要付出创造性劳动，属于《专利法》意义上的发明创造。但是，由于该权利要求实质上属于疾病的诊断方法，按照目前《专利审查指南》的规定（参见第二部分第一章第4.3.1-4.3.2节、第十章第4.5.2节），一项与疾病诊断有关的方法如果同时满足两个条件（以有生命的人体或动物体为对象 ；以获得疾病诊断结果或健康状况为直接目的），则属于疾病的诊断方法，不能被授予专利权。如果一项发明从表述形式上看是以离体样品为对象的，但该发明以获得同一主体疾病诊断结果或健康状况为直接目的，则该发明仍然不能被授予专利权。《专利审查指南》中规定的疾病的治疗方法既可能包含治疗目的的方法，又可能包含非治疗目的的方法 ；而对于疾病的诊断方法，则并未区分是否为诊断目的。因此，在此类权利要求中即使加入非诊断目的，其依旧属于《专利法》第二十五条第一款第（三）项规定的“疾病的诊断和治疗方法”，不能被授予专利权。

分析与结论

通过对上述几种撰写方式的分析可知，“基于生物标志物诊断/评估/筛选XXX疾病的方法”的撰写方式，其权利要求最能体现发明人的发明构思和技术贡献。 然而，《专利审查指南》指出，我国出于人道主义和社会伦理的考虑，医生在诊断和治疗过程中应当有选择各种方法和条件的自由，且认为以有生命的人体为实施对象的专利申请无法在产业上使用，不具备实用性，从而将诊断和治疗方法作为不予授权客体。也就是说，这种撰写方式与目前《专利审查指南》的审查标准存在矛盾之处，申请人为了规避疾病的诊断方法这一不予授权客体，通常采用上述撰写方式中的前三种，导致了其专利权的不稳定。

除美国等少数国家外，大部分国家都将疾病的诊断方法列为不予授权客体，但各国的内涵定义不同，导致其审查结果也不尽相同。例如，对于同族专利“一种评估癌症的方法，包括 ：测量源自受试者的尿液样品中的尿代谢物 ；和根据测量结果评估受试者的癌症，其中尿代谢物包括在液相色谱-质谱法（LC/MS）的阳离子检测模式下测得质量为134.11的代谢物”，我国和日本在审查中都认为其涉及疾病的诊断方法，属于不予授权客体 ；但该专利在美国的整个审查过程中，审查员都并未提及其为疾病的诊断方法。经过修改，该专利在三个国家的授权权利要求如下 ：

中国 ：“一种用于检测尿中代谢物的质量分析用试剂组在制备癌的评价方法所使用的试剂盒中的用途，其特征在于，所述尿中代谢物包含在液相色谱质谱分析法LC/MS正离子检测模式中作为质量134.11计测的以下结构式所示的代谢物。”

日本 ：“一种利用分析仪测量样本以评估癌症的方法，该方法包括以下步骤 ：测量源自受试者的尿液样本中的尿液生物转化，并根据上述测量结果评估受试者的癌症，上述尿代谢产物可以表达出来在以下公式（I）。”

美国 ：“一种评估癌症的方法，包括 ：测量源自受试者的尿液样品中的尿代谢物 ；和根据测量结果评估对象的乳腺癌或结肠癌，其中尿代谢产物包括具有C6H15NO2结 构 的 代 谢 产 物， 并 且 在 液 相 色 谱-质 谱 （LC/MS）的阳离子检测模式下，其代谢产物的质量为 134.11。”

可以看出，在我国授权的权利要求是以《专利审查指南》中的用途来限定的产品制备方法权利要求 ；而在美国和日本授权的权利要求，依照我国《专利审查指南》的规定，仍然属于疾病的诊断方法，不可授予专利权。也就是说，美国、日本的专利审查标准中的疾病诊断方法的内涵与我国存在较大差异，权利要求的保护范围也不同。而韩国在2021年最新修改的专利审查指南5 中，也改变了以往诊断方法不可授予专利权的规定（参见第3部分第1章第5.1节）。我国对于疾病的诊断方法所规定的内涵与世界各国均不相同，导致在我国属于不予授权客体的专利申请，却在其他国家陆续获得授权。随着医疗科技的发展和专利申请的剧增，目前的审查标准可能阻碍我国相关技术的研发、改进和行业的发展。

与疾病诊断相关的生物标志物专利申请不同于传统的诊断方法，其并非由医生依据其医学知识和经验进行解释或推理，结果也并非由医生对诊断做出直接判断，其权利要求方案的实施过程不会限制医生的诊

断自由，本质上是利用计算机对分析仪器的结果进行大数据分析获得结果，而这个结果实质上也仅是一种概率，目的是为医生做出更准确的诊断提供参考，其能够在产业上使用并产生积极效果，不应当依据《专利法》第二十五条第一款排除其获得专利的可能性。从国际视角看，我国也需要考虑对疾病的诊断方法的审查标准进行修改，以适应产业的发展、与国际接轨，使权利要求保护范围与发明贡献相匹配。

 

释义：

1疾病诊断方法专利审查标准研究.载于https://www.doc88.com/p-6778997822570.html，发布时间 ：2016年9月11日 ；浅谈各国疾病诊断与治疗方法的可专利性问题.载于http://www.iprchn.com/cipnews/news_content.aspx?newsId=126764，发布时间 ：2020年12月31日 ；彭晓琦等.中美日欧医药用途发明专利审查制度对比分析[J].中国新药杂志，2017年，第26卷第7期，第737-741页.

2 熊翠娥.疾病标志物检测方法的专利申请策略探讨.科技创新与应用，2019年第27期，第23-24页.

3 中华人民共和国国家知识产权局.专利审查指南2010[M].知识产权出版社，2009年9月，第54、141-142页.

4 尹新天.中国专利法详解[M].知识产权出版社，2011年1月,第129-130页.

5 Korean Intellectual Property Office.Patent Examination Guidelines.2021年1月,第246-256页.

 

来源：《中国知识产权》杂志第199期

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